• 高阴离子电荷密度: 在生理pH(7.4)下，每个谷氨酸残基的侧链都带一个负电荷，使其成为一种高电荷密度的生物聚电解质。
• pH依赖的二级结构: 作为多肽，PGA的链构象可以在有序和无序状态之间发生可逆转变。在低pH下，不带电的侧链允许链内氢键的形成，使其主要呈有序的α-螺旋构象。当pH升高，侧链电离后，负电荷间的强烈静电排斥会破坏螺旋结构，使其转变为伸展的无规线团构象。
• 生物可降解性: 其主链由肽键(-CO-NH-)构成，可以被体内的蛋白酶（特别是组织蛋白酶B等溶酶体酶）识别并水解切断，最终降解为天然的L-谷氨酸单体，进入细胞的正常代谢途径。

• 强大的静电络合能力: PGA的高负电荷使其能与带正电荷的大分子（如聚-L-赖氨酸PLL, 壳聚糖）或阳离子药物（如阿霉素）通过静电作用，自发地络合成纳米级的复合物。
• 抗污染/抗粘附性 (Antifouling): 在中性pH下，PGA链高度水合并携带负电荷，使其表面能有效抵抗蛋白质和细胞的非特异性吸附。

PGA的改性主要通过共聚或形成静电复合物来进行，旨在构建pH响应性的药物递送系统或功能性生物材料。

将PGA作为“智能”亲水嵌段，是构建先进纳米药物的核心策略。

• PEG-PGA: 经典的嵌段共聚物，PEG提供“隐身”功能，而PGA嵌段则提供了一个pH响应性的、可用于药物共轭的平台。
• PGA-b-疏水多肽: 将PGA与疏水性多肽（如聚-L-亮氨酸, PLeu）共聚，可以得到两亲性的全多肽共聚物。它们在水中可以自组装形成对pH敏感的胶束或囊泡，用于药物封装。在低pH下，PGA质子化变得疏水，可能导致胶束的解体或结构重排，从而触发药物释放。

PGA作为经典的强聚阴离子，是构筑多层膜和复合水凝胶的理想模块。

• 层层自组装 (Layer-by-Layer, LbL): 通过将基底交替浸入PGA溶液和聚阳离子（如PLL）溶液中，可以精确地构筑出纳米级厚度的、完全由生物可降解多肽组成的多层薄膜，用于药物控释涂层。

PGA的保护功能主要体现在作为一种多功能的“药物保护壳”，通过共价连接或物理络合，保护药物分子并改善其药代动力学。

这是PGA在药物开发中最核心的应用。PGA侧链上的大量羧基是理想的“化学手柄”，可以通过形成酯键或酰胺键，将药物分子共价连接上去。

• 提高溶解度与稳定性: 将疏水性药物（如紫杉醇、喜树碱）连接到高度亲水的PGA骨架上，可以形成一个水溶性的“高分子前药”，避免了使用有毒的有机助溶剂。
• 延长血液循环: 形成的大分子前药可以避免被肾脏快速清除，并通过EPR效应在肿瘤组织中富集。
• 保护药物活性: 在共轭状态下，药物通常是无活性的，这可以保护其在循环过程中不与正常组织发生作用，从而降低毒副作用。

将PGA接枝到医疗器械或纳米颗粒的表面，可以形成一层高度水合的、带负电荷的保护层。这层保护层能有效地抵抗蛋白质和细胞的非特异性吸附，起到“抗生物污染”(antifouling)的作用，提高材料的生物相容性。

PGA是临床开发中最成功的聚合物载体之一，用于构建高分子前药，特别是在抗癌领域。

• 代表药物: 紫杉醇-聚谷氨酸 (Paclitaxel Poliglumex, Opaxio®/Xyotax®): 这是一个进入了III期临床试验的著名例子。通过将化疗药物紫杉醇共价连接到PGA骨架上，实现了：
  1. 增溶: 摆脱了传统紫杉醇制剂中使用的有毒助溶剂Cremophor EL。
  2. 被动靶向: 利用EPR效应在肿瘤组织中富集。
  3. 肿瘤内激活: 共轭物被肿瘤细胞内吞后，在溶酶体中，高表达的组织蛋白酶B等酶会切断连接药物的酯键，从而在肿瘤细胞内部原位释放出活性药物，实现靶向激活。

PGA侧链的羧基可以有效地螯合多价金属离子，如钙离子(Ca²⁺)。这一特性使其在生物材料领域有潜在应用，例如用于构建可被钙离子交联的物理水凝胶。

利用PGA的pH敏感性，可以设计出在特定酸性微环境（如肿瘤或细胞内涵体）中“按需”释放药物的智能载体。

• 肿瘤微环境响应: 肿瘤组织的微环境通常呈弱酸性(pH ~6.5-7.0)。可以设计PGA基的纳米粒，其结构在正常血液pH(7.4)下保持稳定，而当到达肿瘤区域后，较低的pH会触发PGA发生构象变化（从线团到螺旋）或破坏其与药物的静电相互作用，从而加速药物释放。
• 内涵体逃逸: 在一些设计中，PGA可以作为pH敏感的连接臂，将PEG“隐身”层连接到纳米载体的表面。当载体被细胞内吞进入酸性的内涵体(pH ~5.0-6.0)后，这个连接臂会断裂，脱掉PEG外壳，暴露出内部的阳离子核心，从而帮助载体逃离内涵体。

PGA及其衍生物因其生物可降解性和良好的生物相容性，被广泛研究用于组织工程。

• 水凝胶支架: 通过化学交联PGA，可以制备出pH敏感、可降解的水凝胶，作为细胞生长的三维支架。

PGA是已知生物相容性最好的合成高分子之一，其安全性是其在生物医学领域应用的核心优势。

• 无阳离子毒性: 与PLL或PEI等聚阳离子不同，PGA是聚阴离子。它不会与带负电的细胞膜发生破坏性的静电相互作用，因此不具有聚阳离子固有的膜毒性。
• 低免疫原性: PGA通常不被免疫系统识别，不会引发显著的免疫反应。

PGA的另一个关键安全优势在于其降解产物。

• 天然代谢物: PGA在体内被酶水解后，其唯一的降解产物是L-谷氨酸。L-谷氨酸是一种天然的、非必需氨基酸，是人体蛋白质合成和细胞代谢（如三羧酸循环）的关键组分。因此，其降解产物可以被身体完全、安全地利用或清除。

与所有医用聚合物一样，PGA的安全性也高度依赖于其纯度。用于临床的PGA必须经过严格的纯化，以去除残留的有机溶剂、引发剂和未反应的单体，确保其符合药品生产质量管理规范(GMP)的要求。

合成高质量、分子量可控的α-聚-L-谷氨酸的标准方法，是通过其N-羧酸酐(NCA)单体的开环聚合来实现的。这是一个需要“保护-聚合-脱保”三步的精细过程，与聚-L-赖氨酸的合成非常相似。

1. 第一步：单体制备与保护
   首先，需要将L-谷氨酸侧链上的γ-羧基用一个保护基（通常是苄基或甲基）保护起来，形成酯。这是为了防止其在聚合中发生副反应。然后，将这个被保护的谷氨酸酯与光气或其等价物反应，得到其NCA单体。
2. 第二步：开环聚合
   将纯化后的NCA单体在无水条件下，用一个引发剂（通常是伯胺）引发开环聚合。这是一个活性可控的聚合过程，可以得到分子量分布很窄的、侧链被保护的聚-L-谷氨酸酯。
3. 第三步：脱保护
   最后，通过化学方法（如用强碱如NaOH进行皂化水解，或用HBr/乙酸进行酸解）将侧链酯基上的保护基脱去，得到最终的聚-L-谷氨酸盐（通常是钠盐）。

需要注意的是，自然界中存在一种结构异构体——γ-聚-L-谷氨酸 (γ-PGA)。在这种聚合物中，肽键是连接在γ-羧基和α-氨基之间的。γ-PGA是通过微生物（如纳豆芽孢杆菌 *Bacillus subtilis*）发酵生产的，是一种天然的、可食用的生物高分子，常用于化妆品和食品工业。

• 凝胶渗透色谱 (GPC/SEC): 测定PGA的分子量非常具有挑战性，因为它是一种聚电解质。需要使用特殊的水相GPC系统，并以含有高浓度盐的缓冲液（如PBS）作为流动相，以屏蔽静电相互作用。
• 光散射法 (Light Scattering): 静态光散射(SLS)或多角度光散射(MALS)是测定其绝对重均分子量(Mw)更可靠的方法。

• 圆二色谱 (Circular Dichroism, CD): 这是表征PGA二级结构最核心、最强大的技术。通过测量PGA溶液在不同pH下对左旋和右旋圆偏振光的吸收差异，可以清晰地观察到其从α-螺旋（在pH 4时有两个负的特征峰）到无规线团（在pH 7时有一个强的负峰）的构象转变。

• 核磁共振波谱 (NMR): ¹H-NMR可以确认其多肽结构，并用于表征修饰（如药物共轭）的程度。
• 电位滴定法: 用于测定侧链羧基的pKa值。
• Zeta电位: 用于测量PGA或其复合物在溶液中的表面电荷随pH的变化。

PGA是表面工程领域一种功能强大的“pH响应性生物涂层”和“抗污染改性剂”，其核心作用是利用其高密度负电荷和生物相容性来构建功能性生物界面。

PGA是构建生物可降解多层薄膜最经典的聚阴离子。通过将基底交替浸入PGA溶液和生物聚阳离子（如聚-L-赖氨酸PLL, 壳聚糖）溶液中，可以精确地构筑出纳米级厚度的、完全由生物相容性材料组成的多层薄膜。这些薄膜可用于：

• 药物控释涂层: 包裹在植入物或微胶囊外，实现pH触发的药物释放。
• 调控细胞行为的界面: 薄膜的硬度和表面化学可以被精确调控，用于引导细胞的粘附和生长。

通过“从表面接枝”或“接枝到表面”的方法，可以在基底上生长出致密的PGA“高分子刷”。

• 功能: 在生理pH下，这层PGA刷层是高度水合的、带负电荷的。它可以通过静电排斥和空间位阻作用，有效地抵抗蛋白质和细胞的非特异性吸附，从而起到“抗生物污染”(antifouling)的作用，提高植入材料的生物相容性。