癌症是全球主要死因之一。为了提高癌症治疗效果并减少副作用，科学家们开发了多种用于癌症治疗的肿瘤靶向纳米颗粒、碳纳米颗粒、脂质纳米颗粒、脂质体纳米颗粒和细胞膜包覆纳米颗粒。
但是，这些纳米颗粒是如何有效靶向肿瘤并改善生存结果的呢？
纳米药物在癌症治疗中的应用
癌症的治疗方法多种多样，包括放射疗法、细胞减灭术、化疗和免疫疗法。每种疗法的疗效因人而异，将纳米制剂应用于这些疗法可以提高疗效。例如，在光热疗法中，纳米颗粒有助于将热量和/或辐射集中于局部，从而靶向肿瘤并降低其对治疗的耐药性。1
纳米颗粒的治疗性递送
目前已开发出直接递送法与系统性递送法用于输送纳米颗粒以实现肿瘤靶向，两种方法各有优势与局限。
在直接递送法中，纳米颗粒通常通过瘤内注射的方式输送到实体瘤中。3该方法能使大量纳米颗粒集中于肿瘤内部，从而提升治疗效果。然而，其分布往往不均匀。在肿瘤微环境中，纳米颗粒容易形成聚簇，导致浓度分布高低不均，这种不规则的扩散限制了整体的疗效。
这种不利分布的原因在于肿瘤微环境中致密的细胞外基质阻碍了纳米颗粒的扩散。为克服此问题，研究者正在探索通过血液循环进行全身性输送的方法。这些系统性策略在临床前及临床研究中已展现出令人鼓舞的成果。
不过，系统性递送法也带来了一系列独特的挑战。纳米颗粒必须经历一段复杂的征程：在循环系统中穿行、在肿瘤组织内富集、穿过致密的肿瘤结构、进入癌细胞内部并最终释放其携带的药物有效载荷。整个过程始终伴随着生物体内各种干扰。
一个主要的障碍是蛋白冠的形成。当纳米颗粒注入体内后，血液中的蛋白质会吸附到其表面，从而改变纳米颗粒的物理化学特性，并可能干扰其预期功能。
调理素是一类常沉积在纳米颗粒表面的蛋白质，它们会引发问题，例如激活巨噬细胞的吞噬作用。这可能导致治疗性纳米颗粒被从血液中清除，从而无法靶向肿瘤。
目前已经开发出多种策略来应对这些治疗障碍，例如用聚乙二醇（PEG）涂层修饰纳米颗粒表面。4
许多经静脉注射的治疗性纳米颗粒会在网状内皮系统中代谢，并在肝脏或脾脏积累，或通过肾脏途径清除。5能够规避这些过程的纳米颗粒最终会富集于肿瘤血管系统中。
一旦纳米颗粒在血管网络中积累，它们便可通过血管内皮细胞间渗漏的间隙连接，被动迁移至实体肿瘤组织。6
纳米颗粒通过被动与主动两种机制抵达肿瘤组织。它们可借助增强的渗透与滞留效应被被动吸收，同时也能通过跨内皮途径主动穿越血管屏障——这一过程中，转胞吞作用实现了纳米颗粒跨越血管壁的运输。
经过上述所有过程后，仅有少量初始剂量的纳米颗粒能被内吞进入肿瘤细胞，进而引发细胞死亡。
肿瘤中的内皮细胞在细胞增殖、基因表达、迁移能力以及对生长因子和药物的反应方面，均与正常血管内皮细胞存在差异。
研究表明，由于细胞增殖速率加快，肿瘤相关内皮细胞相较于正常细胞具有更强的主动运输能力。
纳米颗粒通过称为内吞作用的过程进入细胞。这是一个高度调控的过程，由胞吞作用介导，细胞通过将细胞外物质包裹在膜结合的囊泡中来内化这些物质。7
根据治疗性纳米颗粒的类型和所靶向的肿瘤细胞的不同，会发生不同的内吞作用，例如网格蛋白介导的内吞作用、穴蛋白介导的内吞作用和巨胞饮作用。
在网格蛋白介导的内吞作用中，纳米颗粒与细胞膜受体结合，从而触发肿瘤细胞内化过程。这些受体包括低密度脂蛋白受体、转铁蛋白受体、β2-肾上腺素能受体和表皮生长因子受体。
Caveolin依赖性内吞作用略有不同，它能保护治疗药物免受水解酶和溶酶体降解。巨胞饮作用是一种非特异性细胞摄取机制，它通过延伸肌动蛋白稳定的质膜来吞噬物质。
缺乏网格蛋白和穴蛋白受体的细胞进行 CLIC/GEEC、Arf6 和 RhoA 介导的内吞作用。
纳米颗粒被细胞内化后，会被包裹在称为内体的膜衬囊泡内。这些内体与囊泡融合，并将货物运输到各种细胞靶点，例如线粒体、胞质溶胶、细胞核、内质网和高尔基体。
当纳米颗粒抵达肿瘤细胞后，会根据其制剂设计，响应特定的刺激而释放其治疗载荷。这种靶向释放旨在最大化治疗效果，同时最小化对周围健康组织的损伤。例如，有些纳米颗粒会对肿瘤微环境中的pH值变化、温度以及存在的酶产生反应。8pH敏感型纳米颗粒会在肿瘤的酸性环境中释放其携带的药物。这种靶向释放的设计，正是为了在最大化疗效的同时，尽可能减少对周围正常组织的损害。
酶敏感型治疗性纳米颗粒已显示出巨大潜力。它们能选择性地响应在肿瘤微环境中通常过度表达的特定酶。这种治疗方法在癌症治疗的特异性和有效性方面已展现出显著提升。科学家们近期还利用聚合物、纳米凝胶以及有机或无机纳米材料，设计了温度响应型纳米颗粒，用于实现治疗药物的智能递送。
1.Baskar R, et al. Cancer and radiation therapy: current advances and future directions. Int J Med Sci. 2012;9(3):193-9. doi: 10.7150/ijms.3635.
2.Chehelgerdi M, et al. Progressing nanotechnology to improve targeted cancer treatment: overcoming hurdles in its clinical implementation. Mol Cancer. 2023;22(1):169. doi: 10.1186/s12943-023-01865-0.
3.Sheth V, et al. Strategies for Delivering Nanoparticles across Tumor Blood Vessels. Adv Funct Mater. 2021;31(8):2007363. doi: 10.1002/adfm.202007363.
4.Suk JS, et al. PEGylation as a strategy for improving nanoparticle-based drug and gene delivery. Adv Drug Deliv Rev. 2016;99(Pt A):28-51. doi: 10.1016/j.addr.2015.09.012.
5.Hoshyar N, et al. The effect of nanoparticle size on in vivo pharmacokinetics and cellular interaction. Nanomedicine (Lond). 2016;11(6):673-92. doi: 10.2217/nnm.16.5.
6.Milligan JJ, Saha S. A Nanoparticle's Journey to the Tumor: Strategies to Overcome First-Pass Metabolism and Their Limitations. Cancers (Basel). 2022;14(7):1741. doi: 10.3390/cancers14071741.
7.Behzadi S, et al. Cellular uptake of nanoparticles: journey inside the cell. Chem Soc Rev. 2017;46(14):4218-4244. doi: 10.1039/c6cs00636a.
8.Zhu J, et al. Harnessing nanotechnology for cancer treatment. Front Bioeng Biotechnol. 2025;12:1514890. doi: 10.3389/fbioe.2024.1514890.
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